Metformin在癌症預防的檢視
通訊作者：李耀泰
摘要：許多流行病研究和動物試驗均證實，治療糖尿病的藥物metformin能減少癌症的
發生率和死亡率，包括胰臟癌、胃癌、前列腺癌、大腸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌、
乳癌等。至於在非糖尿病者是否有同樣的功效?還有理想劑量、計畫和使用時間，以及在免
疫能力和免疫調節功能等，皆有待日後更大規模的研究加以證實。Metformin作為化學預防
癌症是值得深入探討與應用。
關鍵詞：metformin、化學預防、子宮內膜癌、卵巢癌
前言
最近許多醫界同僚因腸癌、胃癌、肝癌、胰臟癌往生，或受乳癌、血癌的病痛折磨，
尤其在婦產科，醫師新進短缺，有青黃不接和老化的問題，如何預防癌症的侵犯和維持健康
的身體，更顯重要，如此才能造福更多患者。致癌的因子眾多，本文特整理metformin可能
預防的癌症種類和效果，以供同仁參考。
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一般原則
良好的行為和生活型態是一項通則，例如不抽菸、不酗酒，多運動和健康飲食等[1]，其
它尚有減重，以及食用富含薑黃素（如咖哩）、辣椒素、類黃酮、異硫氰酸脂（如十字花
科蔬菜）、綠茶、番茄紅素和維他命A、C、D、E等食物[2]，這類食物營養素具抗發炎、抗增
殖、抗氧化、抗粥狀硬化、抗菌、抗血管增生、抗高血壓、抗憂鬱、抗癌等功效，並能經
免疫調節和自然凋亡[2]。
歷史回顧
糖尿病患者的癌病相關風險（relative risks, RR）增加1.1-2.5倍，包括肝癌、乳癌、
子宮內膜癌、胰臟癌、大腸直腸癌、腎癌、非柯金氏（non-Hodgkin）淋巴瘤等
[3]。Metformin被用來治療第II型糖尿病，減少糖尿病前期（prediabetes）進展為明顯的
糖尿病。而許多流行病認為，metformin能降低癌症風險[3]，metformin與癌症相關的文章
，在2008年＜40篇，在2015和2016年提高至各有500篇[4]。癌症最佳治療為不發生，防範於未
然是首要原則，次為早期診斷、早期治療，所以，是否可以重新利用
（repurposing）metformin作為化學預防（chemoprevention）癌症的用途[3,4]?
作用機轉
Metformin預防癌症的機轉有：
1. 降胰島素：糖尿病患者多有胰島素抗阻，會增加血清中胰島素，而胰島素屬弱的致
癌物[5]。Metformin能抑制胰島素抗阻，減少血清胰島素，降低致癌風險。
2. 活化AMPK：Metformin能抑制粒腺體的呼吸複合物1（respiratory complex 1），
活化AMPK（AMP-activated protein kinase），減少mTOR（mammalian target of
the rapamycin）和PI3K（phosphatidylinositol 3-kinase），降低細胞增殖，並
誘發自然凋亡和停止細胞週期[4]。
3. 抑制IGF-1（insulin growth factor 1）：減少細胞生長和增殖[4]。
4. 改變免疫：metformin能調節免疫反應和具抗發炎功用，因為可以抑制IL-
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6（interleukin-6）/JAK（Janus kinase）/STAT3（signal transducer and
activator of transcription 3）和nuclear factor-κβ[5]，故能減緩癌細胞生
長[4]。
5. 阻斷癌細胞侵犯：Metformin能抑制MMP-9（matrix metalloproteinase-9）和癌症
幹細胞（cancer stem-cell）的活性，故能降低癌細胞增殖，增加自然凋亡[4]。
預防胰臟癌
2018年，Benzel等[2]研究報告metformin可能作為化學預防胰臟管腺癌（pancreatic
ductal adenocarcinoma）的發生率、復發率和死亡率，主要是經AMPK和mTOR途徑，抑制胰
臟癌幹細胞生長。Metformin亦可與阿斯匹靈共同影響Notch和Wnt/β-catein，抑制胰臟癌
細胞株的細胞生存、轉移和菌落形成。
預防胃癌
幽門桿菌（Helicobacter pylori）被認為是導致胃癌的最危險因子，但光是消滅幽門
桿菌仍不能完全避免胃癌的發生。在糖尿病患者，胃癌風險增加20%，主因乃高胰島素血症
和增加胰島素生長因子，刺激細胞增殖，而metformin可作為胃癌化學預防藥物。2022年
，Cheung等[6]的研究報告，在一綜合分析7篇文章中，metformin能降低24%胃癌風險。其主
要經：(1)直接因素：活化AMPK（adenosine monophosphate-activated protein kinase）
和mTOR，促進細胞自然凋亡，減少細胞增殖，降低細胞週期進行（在G1期便停止），且能抑
制Wnt β-catenin途徑，使減少侵犯性和轉移性；(2)間接因素：調整腫瘤細胞與微環境
（microenviroment）的關係和腸道菌叢的影響，增加TILs（tumor-infiltrating
lymphocyte），分泌IL-2、TNF-α和IFN-γ，產生抗腫瘤的免疫性。
預防肝癌
肝癌的危險因子有慢性肝炎、非酒精性脂肪肝、糖尿病和肥胖等。2012年，Zhang等[7]
綜合研究4篇文章，在第II型糖尿病患者，使用metformin者和不使用者做比較，肝癌風險減
少70%。2013年，Singh等[8]綜合研究10篇文章、共334307位第II型糖尿病患者，有22650位
罹患肝癌；在使用metformin者和不使用者做比較，肝癌風險減少50%。Metformin預防肝癌
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的機轉有：(1)活化AMPK，抑制mTOR，且經p53（tumor suppressor gene，腫瘤抑制基因）
作用而自然凋亡；(2)減少HIF-1a（hypoxia-inducible factor-1a）和血管內皮生長因子
（vascular endothelial growth factor, VEGF），抑制新生的血管；(3)減少cyclin D1，
使細胞週期停止[9]。
預防甲狀腺癌
Metformin也能減少甲狀腺癌的風險。2014年，Tseng等[10]研究報告在台灣的糖尿病患
者中，使用metformin者和無使用者做比較，分化良好的甲狀腺癌（有
papillary、follicular和Hurthle cell三類型）的發生率較低，HR 0.683（95%信賴區間
0.598-0.78、p＜0.0001）。2018年，Cho等[11]研究報告，在韓國有使用metformin者和無
使用者做比較（各128453位），甲狀腺癌的發生率較低，HR 0.69（95%信賴區間0.60-
0.79、p＜0.001）。
高胰島素血症會增加葡萄糖的吸收和氧化壓力，使甲狀腺細胞生長、過度增殖，刺激
甲狀腺結節為癌症；同時，高胰島素血症會增加前驅性腫瘤基因，包括HER-2（human
epidermal growth factor receptor-2）和Bcl-2（B-cell lymphoma-2），減少腫瘤抑制
基因p53。而metformin可減少高胰島素血症和TSH（thyroid stimulating hormone），可
能是降低甲狀腺癌的原因[12]。
2019年，Thakur等[13]綜合研究37篇文章，從流行病學統計上去分析，metformin能減
少糖尿病患者的甲狀腺瘤和神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor, NET，包括胃腸神經內
分泌瘤、胰臟神經內分泌瘤和肺carcinoids等）的風險。
預防大、直腸癌
大、直腸瘜肉或腺瘤是大腸癌的危險因子。2018年，Higurashi等[14]研究報告133位、
經大、直腸切除瘜肉的患者，之後，有71位每天予以使用metformin 250 mg，另62位予以安
慰劑。經一年的追蹤，兩組瘜肉復發率各為27位（38.0%）和35位（56.5%），RR
0.674（95%信賴區間0.466-0.974、p=0.34）；復發的腺瘤（adenomas）各為22位（30.6%）
和32位（51.6%），HR 0.60（95%信賴區間0.393-0.916、p=0.016），均是有使用metformin
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組較佳。另外，2021年，Jones等[15]的研究報告亦認為，metformin是預防大、直腸癌很有
效的藥物。
預防乳癌
Metformin能抑制癌前期病灶中的腫瘤前驅細胞（progenitor cell）增殖為癌細胞，
預防和延後惡性腫瘤的生成；亦能調整乳癌幹細胞（stem cells）的增殖，對第二次預防乳
癌（對側乳癌）可能有幫助[16,17]，根據研究報告，在手術前的化學治療，病理中病灶完全
消失，在無糖尿病者有16%，在有/無使用metformin的糖尿病患者分別為24%和8%，即有使
用metformin的效果最佳[16]。
預防黑色素瘤
皮膚黑色素瘤（melanoma）是一種極惡性、高死亡率的疾病。Jaune等[17]研究報告指
出，metformin對黑色素瘤的治療可能有助益，其機轉有：(1)活化AMPK、增加p53，故能減
少轉移；(2)停止細胞生長週期，活化自噬作用和自然凋亡，使黑色素瘤細胞死亡；(3)減少
NF-κβ和STA3（signal transducer and activator of transcription）作用，抑制黑色
素瘤細胞的生長；(4)改善新陳代謝，降低發炎[18]。但對於黑色素瘤的預防，有待日後更多
的研究加以證實。
頭頸部腫瘤
頭頸部腫瘤鱗狀上皮癌的發生部位包括唇、舌、鼻咽和口咽等，而菸、酒和
HPV（papillomavirus）是主要致病因子。研究顯示，由於metformin可能減少上皮-間質
（epithelial-mesenchymal）運送相關基因（如OCT4、SOX2和NANOG），活化AMPK，抑制
mTOR，故能防止癌症早期細胞的進展，並促使細胞週期停止、自然凋亡和自噬作用。對食
道鱗狀上皮癌，metformin亦能活化AMPK和抑制mTOR、S6K1和cycline D1，降低癌症發生率
[19]。在動物實驗中，metformin能抑制iNOS、COX-2和IL-6，降低發炎，減少食道鱗狀上皮
癌的癌前病變（precancerous lesion）。
香菸中的尼古丁會增加CHRNA7（cholinergic receptor nicotinic alpha 7
subunit），提高食道鱗狀上皮癌的風險，而metformin能抑制CHRNA7的產生[19]。
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Vitale-Cross等[20]的研究報告指出，metformin能降低頭頸部和口腔腫瘤的自然發生
鱗狀上皮癌，故能作為預防藥物。
子宮內膜癌
很多子宮內膜癌早期多為子宮內膜增生（endometrial hyperplasia），都可使用
metformin來治療，以防止子宮內膜癌發生[21]。2018年，Davis等[22]研究報告顯示，在使用
tamoxifen來防止乳癌復發時，會有子宮內膜癌的風險，如予以metformin可使子宮內膜層變
薄，降低子宮內膜癌的發生。亦有早期的子宮內膜癌，以metformin作為保守性治療藥物
[23]。此外，新陳代謝症候群亦會增加子宮內膜癌的風險[24]，而metformin能抑制血糖、三
酸甘油脂和體重，減少新陳代謝症候群，故能降低子宮內膜癌風險。
卵巢癌
有很多的報告均顯示，當卵巢癌被診斷後，無論有無糖尿病，如以metformin作為輔助
治療能改善生存率[25]。2022年，Guo等[26]綜合分析9篇文章，使用metformin的卵巢癌患者
與無使用的患者做比較，能降低死亡率，HR 0.72（95%信賴區間0.55-0.93、p=0.01）。2020
年，Urpilainen等[27]根據台灣健保資料庫，研究分析在使用metformin的第II型糖尿病患
者，其卵巢癌風險較低，HR 0.66（95%信賴區間0.59-0.73）。同時亦說明其機轉包括：活化
AMPK，抑制PI3K（phosphatidylinostol-3-kinase）、AKT（serine/threonine-specific
protein kinase）、ERK（extracellular signal-regulated kinase）、TSG2（tuberous
sclerosis complex 2）和mTOR，改變蛋白、核酸的合成；另一方面，AMPK能活化p53和抑制
STAT3，使細胞週期停止和自然凋亡，並減少IGF-1，具抗血管增生功能。
前列腺癌
前列腺癌好發於男性年長者，治療多以剝奪雄激素為主，如藥物去勢
（castration），即使用抗雄激素來抑制雄激素生成，或行手術切除睪丸。Metformin能活
化H2AZ1（H2A.Z variant histone）和SMILE（small heterodimer partner-interacting
leucine zipper）蛋白，此二者能抑制雄激素接受器（androgen receptor, AR）和
ARV7（androgen receptor variant 7），等同剝奪雄激素作用。Metformin其它功能包括
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自然凋亡、停止細胞生長、減少細胞增殖、抑制血管增生和降低發炎等，亦有正相功效。
在許多動物實驗中，metformin合併維他命D3、薑黃素
、atorvastatin、docetaxel、paclitaxel、simvastatin和檞皮素（quercetin）等，對抑
制前列腺癌細胞及放射線治療均有加強作用[19]。
肺癌
在無糖尿病的鼠實驗中，metformin能預防菸草致癌物誘導腫瘤產生[28]；亦能在非小
細胞肺癌中，減少LKB1（liver kinase B1）所引起抗藥性[28]。根據研究，每天使用
metformin 1000 mg兩次，能延長PFS（progression-free survival）和全部生存時間[28]。
除此，尚有其它相關研究正在進行中。
結論
台灣的癌病發生率和死亡率居高不下，不僅患者治療過程飽受煎熬，花費巨資，連帶影
響生活、家庭和國家財政，能預防癌是最好的政策。除了適度運動和營養，調整作息改善不
良習慣外，metformin可能是一不錯的化學防治藥物。但由於metformin被視為治療糖尿病
藥物，忽視了其作用的多樣化，不用作治療糖尿病就被定位為非處方用藥（off-labor
drug），因此不易在非糖尿病患者中推廣，值得將來更多廣泛的研究來證實，包括使用劑量
?使用時間?藥物的費用當然亦是考量的方向。至於長期使用metformin會有維他命B12缺乏
的副作用，應予以補充，其它應無使用上疑慮。